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「峰客访谈」宜明细胞质量总裁刘双生:用两年时间完成一个梦想

发布日期: 2019-12-19
如今,免疫治疗药物是当今抗肿瘤药物研究中最热门的领域,其中细胞和基因治疗领域是此领域的新宠。目前全球约有数百个细胞和基因治疗药物的临床项目正在进行中。

同时,临床级病毒生产是基因治疗药物的重要环节,存在着巨大的市场需求。如何实现符合客户需求的病毒产品?如何满足市场和监管的要求?带着这些疑问,近日,医麦客《峰客访谈》栏目对宜明(北京)细胞生物科技有限公司质量总裁刘双生进行了独家访问。



「峰客访谈」宜明细胞质量总裁刘双生:用两年时间完成一个梦想

刘双生 

宜明(北京)细胞生物科技有限公司 质量总裁

中国医药教育协会制药技术专业委员会常务委员,NMPA特聘讲师以及多家协会特聘专家,医药工程高级工程师,30余年行业经验,曾经在国内多家药企担任生产、质量的高管,从事过设备、工艺、科研、工程管理等各管理岗位。近 20 年生物疫苗、生物蛋白、生物多肽类药物研发、生产、GMP 管理的丰富实践经验,亲自参加过多次FDA 、WHO、TGA 和 CEP 认证及国内的检查。曾对罗氏、海王、东北制药、以领药业、北京嘉林、山东瑞阳等进行体系培训和构建。


Q1:您当初是如何进入细胞和基因治疗领域的?
刘总:从许多细胞和基因治疗研发机构及企业实地考察结果分析表明,细胞和基因治疗研发在合规性方面存在诸多问题,为此国内外的监管机构为规范CAR-T的研发陆续出台了相应的管理法规、指南、以及评审政策。所以早在魏则西事件之前,面对当时混乱的细胞和基因治疗研发和临床应用现状,我就有一个梦想,就是能不能建造一个规范的细胞和基因治疗产品研发、生产基地,为广大的从事细胞和基因治疗研发、生产的机构和企业提供一个合规的研发、临床药品生产公共平台,为他们合规的申报细胞和基因治疗产品提供服务。




宜明细胞当时正在建设一个细胞和基因治疗产品临床注册基地,我把我的梦想告知给他们的团队后得到了积极的响应。我们用两年时间完成了这个梦想,一个规模化、前瞻性的细胞和基因治疗产品研发、注册生产公共服务平台诞生在济南药谷产业园。这就是我当初进入细胞和基因治疗领域的原因。

我从事生物制品研发、注册、生产多年,没有一个产品比细胞和基因治疗产品更难管理和有效控制。以CAR-T治疗产品为例,其最大的风险是如何保证产品的无菌性,因为细胞治疗产品不具备除菌过滤特性。不管是按照医疗技术备案还是按照生物制品注册进行的临床试验研究所使用的最终回输给患者的免疫细胞制剂生产过程都存在无菌证明问题。

使我印象最深的是这种细胞和基因治疗产品不像大多数生物制品能够通过最终除菌过滤解决产品无菌问题。为此我们研发出一种绝对隔离生产设施、设备,把所有暴露于环境的生产工艺操作过程完全实现绝对无菌隔离生产,保证患者用药安全。还有就是我们国家正在从各个方面规范这个板块的行为,政策环境因素对细胞治疗产品生产过程控制、工艺设计、验证状态建立与保持实施产生最大影响,这个影响充满不确定性,这个不确定性来源于我们国家目前实行的细胞治疗产品双轨制管理以及正在征求意见当中的GMP细胞治疗产品附录的条款解读的歧义性。
 
「峰客访谈」宜明细胞质量总裁刘双生:用两年时间完成一个梦想



Q2:您如何看待当前细胞治疗产品监管和审批制度?

刘总:目前我国生物制品、血液制品、疫苗产品生产、质量管理比较规范。但假如把细胞和基因治疗产品按照现有的血液制品、疫苗以及重组蛋白产品生产法规来管理的话,现在的细胞和基因治疗研发与生产企业90%不合格。

当前我国细胞治疗产品监管和审批实施双轨制,存在两条路径,一是由国家药监局来监管,按照药品注册申报流程走;二是由国家卫健委来监管,适用于由医疗机构研发、制备并在本医疗机构内开展的体细胞治疗临床研究和转化应用。需要厘清的是,企业的项目只能按照药品注册的路径来审批;细胞治疗产品临床转化应用只适用于医院自有项目,限定在本医疗机构应用,如果想扩大应用,同样要按药品注册的路径走。中国细胞治疗监管经历了放任生长、全面禁止、规范管理的阶段,双轨制的到来无疑会增加监管的难度,引发争论。从严监管从来都是对行业的一种保护,我认为双轨制是暂时的,监管在向着更加严格的方向发展,细胞治疗产品的开发将更严格地按照国家药品生产和质量管理规范进行。

目前最急需解决的是下列法规指南如何有效实施以及谁来进行有效监管:
1.药品生产质量管理规范(GMP附录-细胞治疗产品)
2.国家药典委发布《人用基因治疗制品总论》(草案)---中国药典2020
3.CAR-T细胞治疗产品质量控制检测研究及非临床研究考虑要点
4.细胞治疗产品研究与评价技术指导原则
5.嵌合抗原受体修饰T细胞(CAR-T细胞)制剂制备质量管理规范
 
Q3:企业在细胞治疗产品的注册与申报上应该做好哪些关键性工作?

刘总:从细胞治疗产品的注册申报情况看,引发问题最多的是药学研究,这点不难理解,只要是用于人体,不管是用于临床试验,还是临床研究,我们需要首先保证受试者的安全,保证不会出现因质量原因引发严重的副作用,例如有些患者注射CAR-T后出现了严重的感染,这很明显是质量原因造成的。细胞治疗产品本身具有的高风险性,而且无法做到最终的除菌过滤,所以建立起适用于细胞治疗产品的全过程质量控制是工作的关键,也是CDE考察的重点。

除此之外,在申报阶段确立并验证与临床试验阶段相适应的工艺同样是注册与申报的关键性工作,许多的研发者认为在临床二期确定工艺即可,在注册阶段没有必要,但是拿到临床批件不等于有条件上临床,注册阶段确定的工艺除要有良好的质量控制外,还要能够支持临床阶段样品的生产需求。临床试验期间进行关键工艺和参数的变更是一件费时费力的工作。所以我建议在注册申报阶段就做好工艺的确立和验证,并建立起适用于细胞治疗产品的全过程质量控制,这是最省时、经济的开发策略。

需要注意的是细胞治疗产品的注册必须遵照生物制品注册申报文件格式要求以及基于ICH Q8\Q11原则,把原液与制剂分开注册申报并关联评审。为此总局颁发了关于发布药品注册受理审查指南(试行)的通告(2017年第194号),细胞治疗产品的注册申报资料必须基于生物制品注册分类和申报资料要求文件。

另外影响CAR-T治疗效果的原因诸多,比如病人的差异化病程。不管是按照医疗技术备案还是按照生物制品注册进行的临床试验研究和细胞制备标准都尚不明晰,这导致监管机构很难评价各研究机构以及药企的合规性,需要明确的法规体系文件进行监管及管理。

Q4:宜明细胞主要服务于哪些客户?提供哪些产品和服务?

刘总:宜明细胞定位于基因治疗和细胞治疗药物开发、注册、生产的CDMO企业,现已建起病毒、细胞药物研发技术平台,可以提供临床级的质粒、病毒载体生产服务,比如用于基因治疗的AAV,用于细胞治疗的慢病毒、腺病毒等。其他配套的服务有工艺方案开发、注册批和临床批以及商业化的生产、药品注册、IND资料的撰写、质量体系建设等。

目前宜明细胞典型的客户主要有三类:
有生产基地将来也不打算自建基地的。这类客户以研发见长,秉承轻资产的理念,如学校医院的科研团队、初创的研发公司等,宜明细胞将作为他们的注册生产基地,提供研发注册、市售生产等完整的商业活动,随着药品上市许可持有人制度的实施,这类客户将会越来越多。
第二类典型的客户是项目在持续推进,现在没有生产基地将来打算自建生产基地的。宜明细胞可以帮助他们加速项目的推进和基地的建设,先在一个合规的基地完成产品的IND申报,继而转移完整的工艺和资料,最终帮助客户完成新基地GMP体系的建设。
第三类则是同医疗机构合双轨制落地后,医疗机构可以开展细胞治疗临床应用转化,宜明细胞可以为医疗机构提供临床级质粒病毒载体的生产,质量体系的建设等服务。
 
「峰客访谈」宜明细胞质量总裁刘双生:用两年时间完成一个梦想
「峰客访谈」宜明细胞质量总裁刘双生:用两年时间完成一个梦想


Q5:在细胞和基因治疗药物的开发和质量体系建设上,宜明细胞具备哪些优势和经验?

刘总:药品质量是通过良好的设计而生产出来的,这需要对细胞和基因药物的开发过程有充分的理解、对现行法规要求有清晰的认识、还要有一定成功的经验,这恰恰是宜明细胞的优势所在。

首先,宜明细胞有一支由国际知名院校院士和研究员组成的国际化研发团队,我自己也有三十多年的GMP体系建设的经验,宜明细胞从厂房的设计到药物工艺方案的开发、质量体系的建设,都是综合了产品本身的特点和法规适应性两个方面来设计的。

其次,质量体系的建设不是一蹴而就的事情,它是一个持续的状态,维持这个状态需要一个成熟的GMP团队,宜明细胞从2015年开始有意的将生产研发部门、质量部门、质检部门统一纳入GMP管理下,进行相互融合,各部门必须对细胞和基因治疗药物的工艺和法规都有充分的理解,现在已建成一支高度融合的GMP团队,可以说这是一支正规军,一支可以打胜仗的部队。

最后,细胞和基因治疗药物CDMO公司在国内是刚刚起步,宜明细胞的国际化背景带来了产业经验的优势,我们在美国已完成多个GMP订单,CRO、CDMO业务流程非常清晰,过往的开发过程中,我们也遇到过很多的问题,哪些是可以避免的,哪些是绕不过去的,该怎么处理,这些宝贵的经验都有助于为客户提供更好的服务。
 
Q6:细胞和基因治疗药物GMP体系建设有哪些难点?

刘总:细胞和基因治疗药物是活的药物,在GMP体系的建设上,没有明确具体的法规要求,没有统一的行业标准,也没有足够的成功案例可寻,大家都是在摸着石头过河。我也注意到各家对法规的理解不同,具体到药物开发策略上大相径庭,这造成从业者思维上的混乱,例如,细胞治疗产品生产过程应该是相对隔离还是绝对隔离?申报阶段从多大程度上来确定工艺?这都是GMP体系建设的难点。

GMP体系的建设应该是基于QbD理念的,采用过程控制策略,能够为细胞治疗产品提供良好的无菌证明。体系和产品特性应该是相适应,法规有一定的滞后性,但我们的工作应该是面向未来的,不要照搬疫苗的体系,这样的话工作很难进行下去,也不要因为没有明确规定而逃避一些必要的工作,这样即使拿到批件也很难开展临床试验。
 
Q7:细胞和基因治疗药物未来有哪些发展趋势?

刘总:宏观而言,细胞和基因治疗行业已经进入爆发期,全球范围内新的公司、新的项目、新的药品将不断出现,这将革命性地颠覆人类的疾病治疗方式,普惠人类。行业的飞速发展,将会带来非常多的投资和财富暴增机会,普惠从业者。

病毒载体是细胞治疗产品生产的关键物料,多数的细胞和基因治疗药物是通过病毒载体将目的基因导入细胞或作为终产品来使用的,稳定、规模化、低成本地生产符合GMP标准的病毒载体具有很高的专业门槛,很少有细胞基因治疗公司具备相应的技术和条件,选择同专业的病毒载体制造商合作是一个既合理又必然的选择,CDMO企业共享细胞平台可以让不具备病毒载体制备能力的公司以更加经济,更快且有效的完成产品注册及商业化生产。细胞和基因治疗药物生产需要经过一系列复杂的体外操作过程,且细胞产品不能最终进行除菌操作,良好的质量体系管理可以提供产品研发注册、市售生产所需要的无菌证明,QbD理念在产品注册阶段提供了更好的质量控制策略以及市售应该遵循的标准法定注册状态。因此,我认为QbD理念和共享细胞平台是未来细胞和基因治疗发展趋势。

Q8:宜明细胞未来有哪些规划和目标?

刘总:宜明细胞专注于细胞和基因治疗的CRO和CDMO服务,基于QbD理念建设的首个GMP细胞病毒车间位于济南药谷,已开启了多个注册批的生产活动,位于重庆的第二个生产基地正在紧张地建设中,青岛基地也正在规划中,近期的规划还包括苏州、广州基地的建设。我们希望在各区域落地共享的细胞平台,将QbD理念落实到实际的生产活动中,解决细胞产品生产的时效性,更便捷的提供生产服务和技术咨询。

我们希望在各区域落地共享的细胞平台,解决细胞产品的时效性,为客户提供更便捷的生产服务和技术咨询,促进行业发展,为民族医药工业企业的快速增长提供支持,为人类造福。
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