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血友病基因疗法利好消息频出,数百亿美元市场空间谁会领跑胜出?

发布日期: 2019-07-12

血友病基因疗法利好消息频出,数百亿美元市场空间谁会领跑胜出?


血友病的分型




血友病主要分为 A、B 两型C型少见

血友病基因疗法利好消息频出,数百亿美元市场空间谁会领跑胜出?

▲ 关于血友病(图片来源:edu.glogster.com)


A型血友病是凝血因子VIII (FVIII)缺乏所导致的出血性疾病,约占先天性出血性疾病的85%,发病率大约是B型血友病的4倍,使其成为更有利可图的市场。全球有超过15万名A型血友病患者,中国A型血友病的发病率约为10万分之3-4。


B型血友病是凝血因子IX(FIX)缺乏引起的,又称为Christmas病,占血友病的15%~20%。据估计,全球范围内大约有2.6万例B型血液病患者,男性发病率约为4,000-5,000分之一。


由于A型和B型血友病都是X连锁隐性遗传病,女性很少受到严重影响。一些X染色体上有一个无功能基因的女性可能有轻度症状。特征症状因严重程度而异。一般症状是内部或外部出血事件,患有更严重血友病的人患有更严重和更频繁的出血,而轻度血友病患者除了手术或严重创伤后通常会出现更轻微的症状。在中度血友病的情况下,症状是可变的,其表现为严重和轻度之间。



血友病治疗:基因疗法成为新希望



目前,血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子,可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等,虽可一定程度控制病程,但仍有出血风险,也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。


因此,已经有很多基因治疗公司试图以一次性方式、利用病毒载体递送FIX/FVIII基因的功能性拷贝至患者体内,使肝脏表达缺失的凝血因子,从而消除患者的出血风险,达到治疗益处。或者,例如Sangamo公司,利用基因编辑技术实现在肝细胞DNA中插入FIX基因的修正拷贝,以治疗B型血友病。


基因治疗正在创新血友病的治疗方式,随着越来越多的基因疗法从实验概念验证转向临床测试,大大小小的开发者一直在努力确保制造环节的完善。其中,符合GMP规范的病毒载体制备是基因治疗临床应用的物质基础和关键环节,也是基因治疗产业发展的难点和热点,正在评估的基因疗法大多采用病毒载体进行修饰基因的递送


作为临床级病毒生产的先行者之一,宜明细胞已经开发出一套专用的高效系统,用于生产超高滴度慢病毒、腺相关病毒(AAV)载体。全新的GMP厂房为C+A标准,绝对无菌隔离,具备了临床级病毒载体(包括GMP级质粒、腺病毒、AAV、慢病毒)的生产与放行能力,提供符合法规要求的CDMO服务


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A型血友病




1

Sangamo/辉瑞



今年4月,Sangamo及其合作伙伴辉瑞公布A型血友病基因疗法SB-525的I/II 期Alta研究临时数据。


总共有8名患者接受了治疗,数据显示:SB-525通常耐受性良好;输注后第6周,2名最高剂量组的患者FVIII达到正常值的140%和94%(通过一步凝血测定法(OS)测量),93%和65%(通过显色底物法(CS)测量),在首次使用预防因子后不需要进行因子替代疗法,并且没有发生出血事件;并且在4个剂量组中证明了FVIII水平的剂量依赖性增加。


基于这些结果,安全监测委员会(SMC)建议以最高剂量3e13 vg/kg进行队列扩大。


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▲ SB-525结构及治疗流程(图片来源:Sangamo)


7月5日,Sangamo/辉瑞宣布更新结果,总共包括10名患者,其中4名接受了最高剂量3e13 vg/kg的治疗。


自4月以来,最初给予最高剂量SB-525的两名患者现在分别接受了19周和24周随访,FVIII的活性维持在正常水平。与此同时,两名新入组的患者的FVIII水平有所上升,其中一名患者在接受治疗7周后超过了正常水平。另一名患者已达到轻度血友病的程度。这四名患者在治疗3周后都没有发生出血,并且停止使用因子替代治疗(只有一例预防性使用)。


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▲ 图片来源:Sangamo


一名高剂量组患者在接受SB-525治疗6小时后出现低血压和发热,两种副作用在治疗后都得到了解决,但被判断为与治疗有关的严重不良事件(SAE)。其余三例都没有经历过低血压。


接受较低剂量SB-525的效果并不好。在这6名患者中,有5人在接受治疗后发生多次出血,且表现出的因子活性远低于那些接受高剂量治疗的患者。但这无伤大雅,更高的剂量似乎是关键,因为这可能是一项关键研究的重点。


下一步:Sangamo计划再招募一名高剂量组患者来完成I/II期研究,不打算在研究中评估更高的剂量。III期试验也应该很快开始,将由辉瑞进行。Sangamo首席执行官Sandy Macrae表示正在与监管部门进行互动,Sangamo已经开始将生产流程的技术转移给辉瑞。


亮点:Macrae强调了Sangamo基因疗法的快速起效,认为这是区别于其他血友病基因治疗的潜在点。相比之下,竞争对手BioMarin候选产品的II期数据显示,治疗后平均因子活性水平稳步上升,大约在4个月时达到正常水平。



2

BioMarin



今年5月,BioMarin宣布其针对严重A型血友病成人患者的基因疗法valoctocogene roxaparvovec(简称: valrox)达到了美国和欧洲预先规定的监管审查临床标准。在III期GENEr8-1研究达到给药后第26周的16名患者中,有8名患者达到或超过预先指定的40 IU/dL FVIII水平(CS法测定)。


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▲ valrox的结构(图片来源:BioMarin)


7月8日,公司表示,基于近日与美国和欧洲监管机构的交流,计划在今年第四季度向美国FDA和欧盟EMA递交valrox的监管申请。由此,valrox有望成为第一款获批的A型血友病基因疗法。最新公布数据显示:高剂量组(6e13 vg/kg)患者在接受治疗的3年过程中,年出血率(ABR)和FVIII使用率都平均下降96%。患者不再需要预防性FVIII注射


亮点:毋庸置疑,BioMarin仍然遥遥领先


该公司有更长的随访数据。在第二阶段的研究中,六名高剂量组(6e13 vg/kg)患者现在已经有了三年的数据。


但同时,这些结果表明,FVIII的活性在这段时间内比峰值水平下降了一半以上,CS法测定从正常值的60%降至20%,这导致了对BioMarin治疗的长期耐久性的一些担忧


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▲ valrox三年数据(图片来源:BioMarin)



但该公司表示,相信FVIII的表达水平已经进入了一个平台期,下降的速度显著减缓。这可能意味着,该基因疗法有望提供持久的益处。


面对Sangamo最近的利好势头,BioMarin的研发主管Henry Fuchs上个月在一家投资银行举行的会议上说,Sangamo基本上和BioMarin三年前的情况一样。此外,对BioMarin基因疗法的早期监管许可,可能会消除竞争对手加快审批的可能性,从而带来市场优势。根据电话记录,Fuchs说:“坦白地说,我的希望是,在完全获得批准之后,这将成为进入市场的障碍,因为在这种情况下,加快审批是不可能的。因此,他们必须进行更大规模、更长期的研究,才能进入市场。”



3

Spark



罗氏收购目标Spark Therapeutics正在开发A型血友病基因疗法SPK-8011。针对该适应症,罗氏拥有皮下注射药物Hemlibra,每月给药一次,自2017年推出以来一直风靡市场。合并是否会让罗氏有动力或能力推迟Spark产品进入市场?或许这也是美国联邦贸易委员会推迟该笔交易的原因。其它竞争者的快速推进可能是罗氏有动力将SPK-8011推向市场的合理解释。


在I/II期试验中,12名A型血友病患者接受了SPK-8011的治疗,截至2018年11月2日,无抑制剂、无血栓形成事件以及没有持续或未解决的转氨酶升高。在所有三种剂量中,从载体输注后第四周开始,年出血率减少了94%,FVIII输注需求减少了95%


令人担忧的是,其中7名患者接受了口服类固醇反应性逐渐减少的疗程,包括低剂量组(2e12vg/kg)中的5名。值得注意的是,Spark的剂量明显低于其竞争对手,Sangamo的高剂量是Spark的15倍。


Spark公司希望,通过预先使用类固醇,而不是根据需要,可以解决对该项目免疫原性问题的担忧。除免疫原性问题外,SPK-8011尚未能将FVIII水平恢复到正常范围内。


该公司还开发了一种新的潜在基因疗法SPK-8016,专门用于治疗携带FVIII抑制剂的A型血友病或FVIII缺乏症患者。该公司已启动了I/II期试验(NCT03734588),该试验预计将招募约30名患者。


下一步:SPK-8011正在为III期试验进行为期6个月的run-in研究;I/II期研究的进一步更新将涉及预防性类固醇治疗。



B型血友病





1

uniQure



uniQure的AMT-061在临床方面似乎已经取得了领先地位,目前正处于第三阶段


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▲ AMT060/AMT061的结构(图片来源:uniQure)


7月6日,该公司公布了IIb研究36周随访数据,全部3名患者在一次性使用AMT-061(2e13 gc/kg)后,FIX水平均持续升高,其中2名患者的FIX活性维持在正常范围。三例患者给药后36周的平均FIX活性为正常的45%,其中第一例为正常的54%,第二例为正常的30%,第三例为正常的51%。报告的FIX活性是通过在中心实验室进行的活化部分凝血活酶时间(aPTT)测定来测定的。


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▲ AMT061的36周随访数据(图片来源:uniQure)


在先前版本AMT-060正在进行的I/II期研究中,全部10名患者都继续显示出长期有意义的临床影响。在长达3.5年的随访中,AMT-060仍然是安全的,耐受性良好。在2e13 gc/kg的第二剂量队列中,全部5名患者在治疗3年后仍不需要常规的FIX替代治疗。


亮点:AMT-061可能对预先存在中和抗体的患者有用,该组已被排除在Spark/辉瑞的试验之外。IIb期试验中没有发现需要用类固醇治疗的肝酶升高,安全性的唯一不足是先前报道的AST轻微增加,但未经治疗或FIX活性丧失而得到解决。


基于此,uniQure很可能成为B型血友病的市场领导者。据彭博社(Bloomberg)报道,知情人士称, uniQure正在考虑出售或合作等选项。诺和诺德(Novo Nordisk)、辉瑞(Pfizer)和赛诺菲(Sanofi)等大型企业可能有意收购。



2

Spark/辉瑞



辉瑞正在推进Spark公司的B型血友病基因疗法fidanacogene elaparvovec(SPK-9001),并负责启动III期临床试验,尚未开始招募。根据协议条款,辉瑞将独自承担与B型血友病基因治疗计划相关的任何产品的临床研究、监管事宜、生产及全球商业化。根据clinicaltrials.gov,该公司正在招募患者进行为期6个月的“引入(lead-in)”研究,该研究将作为随后的III期临床试验对照组的一部分。


现有临床数据与AMT-061大致相同,但fidanacogene elaparvovec与需要用类固醇治疗的肝酶升高有关。



3

Sangamo



去年12月,Sangamo宣布I/II期临床试验评估SB-FIX的第一位患者进行治疗,这是全球首个利用锌指核酸酶(ZFN)技术、并且针对B型血友病的在体基因编辑临床试验。


SB-FIX使用Sangamo专有的ZFN基因组编辑技术,在肝细胞DNA中插入F9基因的修正拷贝,该拷贝控制FIX的产生。该疗法的目的是使患者的肝脏能够产生终身且稳定的凝血蛋白供应。与将基因随机插入基因组的常规AAV互补DNA(cDNA)基因疗法和基于慢病毒或逆转录病毒的基因疗法不同,SB-FIX的设计目标是将F9基因永久地和精确地整合到DNA中。



结语



血友病基因治疗市场可能是基因治疗中最具竞争力和'拥挤'的领域。大型生物制药商似乎也对血友病基因疗法有很高的兴趣。ARK投资分析师表示,到2025年,血友病治疗领域的市场空间可能会达到260亿美元。



综上,通过与Sangamo和Spark的协议,辉瑞成为布局血友病基因疗法的最强制药巨头;而规模相对较小的生物技术公司BioMarinuniQure分别处于A、B型血友病基因疗法的领导地位。后来居上者虎视眈眈,这一块大蛋糕将被如何瓜分?各大药企正卯足马力,值得期待!


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