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一文读懂细胞治疗药物IND申报

发布日期: 2020-04-20

2017年《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》发布以来,细胞治疗领域获得了高速发展,越来越多的CAR-T产品成功获批IND,但同时许多已获批的CAR-T产品不能顺利开展临床试验,更多申报项目面临资料发补甚至被驳回的风险,这其中以药学研究方面存在的问题最多,例如生产工艺、质量控制,物料管理等。因此我们按照CTD格式中M3模块的要求,将质粒和病毒作为原液,梳理在IND阶段药学开发需要做哪些工作,并根据我们在药物药物开发、注册申报领域多年的经验做了相关的解读,供各企业参考,以更好的满足IND申报的要求。因制剂部分和原液部分整体框架类似,将另做说明。

 

——————以下仅为个人观点,供各位参考——————

 

3.2.S.1 基本信息

 

3.2.S.1.1 药品名称

提供原液(质粒、病毒)的中英文名称。

 

3.2.S.1.2 结构

质粒需要明确质粒系统信息,提供质粒图谱,质粒序列,目的基因序列、分子量等。病毒需提供结构示意图等信息。

 

3.2.S.1.3 基本性质

提供原液的物理化学基本性质,如理化特性、生物学活性、纯度、杂质等信息。

 

解读

在此阶段要解决基因、质粒载体的溯源性问题,方式可以为全基因合成或者其他合规的方式,避免未来被驳回的风险。


3.2.S.2 生产信息


3.2.S.2.1 生产商

提供生产厂、检验场所的名称、地址、职责、电话、传真,具体到房间号。委托生产和检验的同样提供以上信息。

 

3.2.S.2.2 生产工艺和工艺控制

3.2.S.2.2.1 工艺流程图:提供原液的工艺流程图,需描述中间体信息,关键工艺步骤、关键工艺参数。

 

3.2.S.2.2.2 工艺描述:以注册批为代表,详细描述工艺操作流程,例如发酵方式、规模、工艺控制参数、产量收率;下游纯化方式的选择、工艺控制参数;分装过程、体积、存储条件等信息。

3.2.S.2.2.3 批次和规模:说明批号的编号系统,拟定的批次生产规模,整体工艺的匹配性,防交叉污染措施。


解读

自体细胞治疗产品一个病人为一个批次,但如果质粒和病毒是通用的,可以按照质粒的批生产能力、病毒包装能力制定批次和规模。


3.2.S.2.3 物料控制

 

3.2.S.2.3.1 生物来源物料:生物来源的物料要说明来源,根据法规要求做好筛查,要尽量避免使用动物来源的物料,如果必须使用,优先选择有重组来源的,经批准用于临床的产品。

 

3.2.S.2.3.2 工程细胞:提供详细的细胞株构建信息,例如目的基因的来源、研究资料;表达载体的来源、结构信息;重组质粒的构建和鉴定过程;宿主细胞的来源;细胞株的构建及单克隆、筛选方法。

 

3.2.S.2.3.3 种子库:用于质粒生产的工程菌种,用于病毒生产的生产细胞均需建立MCBWCB,按照药典规定做好检定工作。申报资料中需提供详细的建库过程,检定信息,还要有稳定性研究数据,明确保存条件、传代次数、生产能力等信息。

 

3.2.S.2.3.4 其他材料:以表格形式列出生产中所用物料,提供物料的来源,级别,质量控制信息,引用标准或内控标准,检测方法。

 

解读

物料选择上要遵循高级别物料优先于低级别物料的原则,例如药用级别物料优先于GMP级,GMP级优先于无菌级;尽量不使用动物来源的物料。在IND阶段要做好物料的选择,建立起物料管理制度,供应商的筛选和审计制度,提收集好物料的COA文件。

 

菌种库请按照法规要求完成筛选、检定、稳定性研究等工作,避免未来发生重大工艺变更的风险。

 

3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制

 

列出工艺中的关键步骤和工艺参数控制范围,列出分离的中间体的质量标准、检测方法、存储条件等必要的信息。

 

解读

应当根据对工艺的理解,对关键工艺参数、关键质量属性设定合理的范围,以减少后期工艺变更风险。

 

3.2.S.2.5 工艺验证和评价

 

制定工艺验证SOP,提交给工艺验证方案、验证记录和验证报告。

 

解读

IND阶段工艺验证为非强制事项,但需要有连续三批生产验证。


3.2.S.2.5 生产工艺开发

 

详细描述工艺开发过程,包括开发过程中规模,工艺参数,设备等工艺过程的主要变化及其合理性、支持性研究资料。毒理研究用产品工艺、临床研究用产品工艺与申报工艺如果存在不一致,需要证明产品和质量的可比性。

 

解读

细胞治疗产品一般只有Ⅰ期和Ⅱ期临床,临床期间工艺变更机会少,所以建议在IND阶段最大限度的确定工艺。


3.2.S.3 特性鉴定


3.2.S.3.1 结构确证和理化特性

 

提交质粒病毒的一级结构,图谱,提供序列确认手段等。描述生物学活性、理化性质、纯度信息等。

3.2.S.3.2 杂质

杂质分为工艺相关杂质和产品相关杂质,对杂质要进行分析研究,设定标准,提供检测方法的验证资料。


3.2.S.4 质量控制


3.2.S.4.1 质量标准

用表格形式说明质量标准,包括检测项目、方法、限度标准、取样方法等。质量标准需要充分理解产品特性和法规要求,结合现有技术水平而定。


3.2.S.4.2 分析方法

提供各检测项目的检测方法,描述方法的优化过程等内容。


3.2.S.4.3 分析方法验证

提供各类检测方法的验证资料。


3.2.S.4.4 批分析

提供连续三批临床样品生产的检测数据和报告。


3.2.S.4.5 质量标准制定依据

说明各检测项目、分析方法的设定依据。对于细胞治疗产品,需要综合考虑药典标准、行业规范、对产品的认知和现有技术手段制定质量标准。

解读

受终产品规模小的影响,可以采用中间过程取样的方法,并说明合理性;对临床急需产品可进行有条件放行,RCL、无菌、支原体可采用快速检测方法和药典方法相结合的方式。在IND阶段不强制要求提供完整的方法学验证资料,提供已有的研究资料即可。


3.2.S.5 对照品

提供购买对照品的来源,COA文件等信息。提供自制对照品的结构确证、质量标准等信息。

 

3.2.S.6 容器密封系统

对包材进行描述,包括包材的类型、来源、选择的依据、包材选择的支持性文件等内容。

解读

IND阶段不需要进行完整的包材相融性研究,新《药品注册管理办法》对直接接触药品的包装材料和容器进行关联审评,在选择供应商时,要关注供应商是否已在“原辅包登记平台”进行登记,如果没有登记也不打算登记,建议重新筛选供应商。

 

3.2.S.7 稳定性

3.2.S.7.1 稳定性总结和结论

 

需提交稳定性研究方案,考察内容包括长期稳定性、加速稳定性和影响因素稳定性。

3.2.S.7.2 上市后稳定性方案和稳定性承诺

对上市后稳定性考察的承诺。

3.2.S.7.3 稳定性数据

提交稳定性研究的具体结果。

解读

因细胞制剂最终装量不能精确固定,是一个范围,在稳定性考察时应该涵盖这个范围。加速稳定性实验根据实际情况,例如运输过程、临床输注过程,试验方案由企业自行设定中间条件。


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