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抗癌黑科技:CAR-T、TCR-T & CAR-NK

发布日期: 2020-04-14

 新生肿瘤具有抗原性,免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞,此为免疫监视,在免疫监视的压力下,肿瘤细胞基因可能会发生变异,表现出致癌基因过度表达、不能表达HMC、抑制免疫细胞生成等,导致机体免疫系统无法识别肿瘤细胞,此为免疫逃逸。恶性肿瘤的产生正是肿瘤细胞免疫逃逸的结果。


      肿瘤免疫治疗就是要克服肿瘤免疫逃逸的机制,赋予免疫细胞重新识别并杀伤肿瘤细胞的能力,具有治疗效果显著、副作用少等特点,肿瘤免疫疗法包括非特异性免疫刺激剂、肿瘤疫苗、免疫检验点单抗和细胞免疫疗法,其中以过继性免疫细胞治疗为代表的细胞治疗被寄予厚望,是目前最有希望彻底攻克癌症的疗法。过继性免疫细胞治疗是通过采集患者免疫细胞,经过体外的分选、修饰、扩增、鉴定等一系列操作,回输患者体内,从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细胞的目的。本篇文章梳理以NK 细胞和T 细胞两类效应细胞为基础衍生出的CAR-T、TCR-T,和CAR-NK三种过继性免疫细胞疗法,此三种也是目前最具产业化潜力的细胞疗法。


CAR-T疗法


      CAR-T,即嵌合抗原受体T细胞,是目前国际上最领先的细胞疗法,2017年FDA正式批准诺华CAR-T疗法 Kymriah上市,Kymriah成为人类历史上第一个上市的CAR-T细胞治疗药物。诺华将Kymriah的价格定为治疗一次47.5万美元。


      CAR-T的原理是通过基因修饰技术,将带有特异性抗原识别结构域及T细胞激活信号的遗传物质转入T细胞,使T细胞直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而激活,分泌多种细胞因子杀伤靶细胞,从而达到治疗肿瘤的目的。


     CAR-T是抗原和抗体之间的相互识别,亲和性高,不受HMC限制,还能够产生记忆细胞,长期在体内存活。CAR-T细胞疗法在血液瘤治疗上已取得了重大突破,成功应用于临床。CAR-T治疗也存在着一些问题,比如脱靶效应、细胞因子风暴、插入突变等,并且对实体瘤尚未取得显著疗效,此外高昂的价格也限制了应用。




     CAR-T在血液流的治疗中已经取得了重大突破,除了已经上市的两款CAR-T治疗药品外(诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta ),处于各研发阶段的CAR-T疗法更是方兴未艾。例 Juno,Bluebird, Cellectis、上海恒润达生、上海科济生物、博生吉安科等均手握多个处于临床阶段的CAR-T项目。


抗癌黑科技:CAR-T、TCR-T & CAR-NK


TCR-T


     TCR-T,即T细胞受体工程化T细胞,通过基因修饰技术,将编码肿瘤抗原特异的TCR基因序列导入T细胞中,使T获得重新高效识别肿瘤相关抗原的亲和力和战斗力,赋予免疫系统以新的非自然免疫活性。


     TCR-T的最大优点在于靶点种类数量众多,既能识别肿瘤表面抗原,也能识别胞内抗原,应用更为广泛。TCR-T目前主要的临床研究集中于实体瘤上,并且对比CAR-T有着更高的肿瘤应答率。尽管TCR-T增加了对肿瘤细胞的识别性和杀伤力,相对于CAR-T技术壁垒更高,TCR靶点的选择、亲和力的优化都是比较困难的,另外TCR对回输数量的要求也更大。


     面对TCR-T在治疗实体瘤方面的良好表现,也吸引了众多企业加入了TCR-T疗法的开发队伍,国内如香雪制药、复星凯特、优瑞科、药明巨诺等;国外如吉利德旗下凯特、 Bluebird、罗氏旗下基因泰克、Adaptimmune等。


抗癌黑科技:CAR-T、TCR-T & CAR-NK

TCR-T和CAT-T细胞疗法(图片转自:Adaptimmune)



CAR-NK


     NK细胞是具有强力杀伤肿瘤细胞,且不具HMC依赖的淋巴细胞。嵌合抗原受体(CAR)是一种合成跨膜蛋白,是基因修饰的能特异性结合肿瘤表面抗原特异性结合的受体。利用CAR技术来修饰NK细胞,赋予NK细胞靶向识别肿瘤细胞的能力,经体外扩增后表现出强大的肿瘤治疗效果。


     CAR-NK细胞因其特殊的识别靶细胞的机制,强力的杀伤作用,被称作是抗击肿瘤的新希望。优势主要体现在NK来源广泛,更易于进行体外培养和基因改造,有潜力应用于同种异体;实体肿瘤对抗原依赖型的NK细胞敏感,CAR-NK对抗实体瘤的优势明显;体外的操作过程更加简单,有望大大缩短治疗周期和价格。


      美国明星公司NantKwest、国内阿思科力等均已启动CAR-NK技术的开发,虽然较CAR-T、TCR-T起步更晚,随着越来越多企业的加入,CAR-NK在肿瘤治疗,尤其是实体瘤的治疗方面,必将扮演更重要的角色。


结语

     CAR-T、TCR-T、CAR-NK虽然来源不同,对抗肿瘤的原理各异,但他们都是通过克服肿瘤免疫逃逸的机制,将肿瘤细胞重新暴露于免疫系统的监视之下来实现的,产生的效应也是相同的,即靶向识别肿瘤细胞,释放效应分子杀伤肿瘤。



      CAR-T技术已经成为肿瘤治疗的主要手段之一,技术前景虽然诱人,但是更多的是处于研究早期阶段,距产业化还有很长的路要走。宜明细胞基于对细胞治疗和基因治疗工艺的充分理解,结合国内GMP法规要求,基于QbD理念建立起先进GMP生产车间,涵盖了从工艺开发、质粒载体生产、病毒载体生产、细胞培养,检验检测、临床注册申报等完整的产业链;宜明细胞同时建立起资源共享的免疫细胞治疗CDMO平台,帮助更多的研发者加速实现产业化。


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