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艾滋病领域重大突破,基于AAV递送的广谱中和抗体首次表现安全且持久的功效

发布日期: 2020-04-07
3月9日,美国国家卫生研究院(NIH)过敏和传染病研究所(NIAID)的研究人员在CROI 2020会议上口头报道了一项重磅的针对艾滋病的长期缓解或功能性治愈研究,引起了极大反响。



在NIH的这项1期临床试验VRC 603中,使用了一种无害的病毒(AAV8)将一种体(VRC07)基因传递到人体细胞中,引导人体产生这种针对艾滋病病毒的特定抗体,这种新方法能使人体在长时间内产生抗体。据研究人员说,随着进一步的发展,这种策略可以应用于预防和治疗各种各样的传染病。

首次产生安全、持久的抗体水平



NIAID疫苗研究中心(VRC)的科学家开发的药物传递系统使用腺相关病毒血清型8(AAV8)来传递抗体基因。AAVs是一种不会引起人类疾病的小型病毒,已被证明是一种安全、耐受良好的基因治疗载体。在之前的动物模型研究中,VRC的研究人员发现,使用AAV8来传递对抗猴免疫缺陷病毒(SIV)的抗体基因,可以使猴子安全产生高水平的抗SIV抗体,并保护它们不感染SIV。

艾滋病领域重大突破,基于AAV递送的广谱中和抗体首次表现安全且持久的功效


新的药物传递技术使用一种无害的病毒将一种抗体基因传递到人体细胞中(图片来源:NHGRI)



在这项临床前工作的基础上,研究人员设计一项1期临床试验,称为VRC 603。它的目的是评估携带抗艾滋病毒抗体基因的AAV8载体在控制良好的艾滋病毒携带者中的安全性和耐受性,并评估它是否会导致人类细胞产生抗体。该载体携带一种名为VRC07的抗艾滋病毒单克隆抗体的基因,这种抗体最初是从艾滋病毒感染者的血液中分离出来的。

VRC07是一种广谱中和抗体(bNAb),这意味着它可以在实验室中阻止多种艾滋病毒感染人类细胞。其他临床研究正在进行中,以确定bNAb输注是否可以保护人类不感染艾滋病毒。科学家们也在评估联合使用HIV bNAb是否可以抑制HIV携带者体内的病毒。

CROI会议上,VRC 603的首席研究员Joseph P. Casazza博士所做的报告描述了正在进行的试验的前8名参与者的初步结果,该试验正在马里兰州贝塞斯达的NIH临床中心进行。这些人的年龄在30到60岁之间,每一个人肌内注射三种不同剂量的AAV8-VRC07中的一种单剂量。他们持续每天接受抗逆转录病毒治疗。

在注射AAV8-VRC07后,所有8名参与者产生的VRC07水平在血液中可检测到。VRC07的产量在注射后4 - 6周达到早期峰值,然后下降,在注射后16周左右开始缓慢回升。研究人员对5名接受低剂量或中等剂量AAV8-VRC07的参与者进行了一年半到两年的监测。在这5个人中,有3个人在注射一年后的抗体水平高于4至6周时的水平。到目前为止,接受最高剂量AAV8-VRC07的3名志愿者已经接受了5个月到1年的监测。其中2名产生的VRC07浓度高于低、中剂量组。

研究参与者没有经历任何由AAV8-VRC07导致的主要副作用。一些志愿者在注射部位有短暂的轻微压痛或轻微的肌肉疼痛。

NIAID VRC主任John Mascola博士说,“就我们所知,这是基于AAV的抗体基因递送技术首次在血液中产生安全、持久的抗体水平。我们希望这项技术的进一步发展将产生一种适用于多种传染病的药物传递策略。”

使用单克隆抗体为基础的疗法有时会导致一个人的免疫系统产生针对这种疗法的抗体。8名VRC 603参与者中只有3人产生了针对VRC07的抗体;目前还不清楚这些抗体是否会降低VRC07中和HIV的能力。在试验期间,通过持续抗逆转录病毒治疗,VRC 603的参与者的艾滋病毒得到了控制。

在这项研究的参与者中观察到的VRC07浓度低于基于AAV8技术的动物实验中观察到的抗体浓度。VRC的研究人员正在分析来自VRC 603的数据,以便更好地了解决定人体细胞产生多少bNAb的因素。他们还继续监测VRC 603参与者,并招募新的志愿者参与试验。


病毒载体递送抗体基因的优势




抗体是帮助预防或清除感染的免疫系统蛋白。传统疫苗诱导免疫系统产生保护性抗体。另一种预防感染的方法是直接递送单克隆抗体至人体(一种旨在与单一目标结合的特异性抗体)。单克隆抗体也可用于治疗,许多单克隆抗体已被批准用于治疗癌症、自身免疫性疾病和其他疾病,还有一些用于治疗传染性疾病,如埃博拉病毒疾病。


过去几十年单克隆抗体为疾病的治疗带来了革命性的改变,在艾滋病的治疗方案中,单克隆抗体对广泛的HIV分离株具有强大的中和活性。这些广泛中和单克隆抗体(Broadly Neutralizing Antibodies, bNAbs)不仅可以指导疫苗设计以在体内产生抗体,也可以直接施用于猴子和人中作为替代治疗方法。目前许多研究表明,抗体对猕猴感染的杂合SHIV(Simian-human Immunodeficiency Viruses)和人感染的HIV复制具有显著的抗病毒作用(注:SHIV为猴子和人的嵌合病毒,方便人源抗体的靶向)。


给人使用蛋白质需要定期注射或输液以维持保护或治疗水平,这可能具有挑战性,特别是在资源有限的环境中。利用病毒作为载体来传递抗体基因,提供了一种潜在的替代方法。


NIAID的主任Anthony S. Fauci博士说:“单克隆抗体在预防和治疗现有的和新出现的传染病方面有巨大的希望。新型的递送平台,如病毒载体,可以促进未来基于抗体的预防和治疗的开发和应用,这些发现是朝着这个方向迈出的有希望的第一步。”


2019年3月份,来自迈阿密大学米勒医学院Desrosiers教授团队Immunity杂志报导了他们通过AAV载体将单克隆抗体基因递送至感染SHIV的猕猴的试验,实现了一次注射长效抑制SHIV,也提供了AAV递送bNAb来“功能性治愈”艾滋病的证据,从而为人体内的该型疗法进行了概念性验证。


艾滋病领域重大突破,基于AAV递送的广谱中和抗体首次表现安全且持久的功效


该实验中,将AAV编码的单克隆抗体3BNC117,10-1074和10E8递送至感染SHIV-AD8的猕猴,其中一只猴子可持续产生抗体3BNC117和10-1074,其SHIV病毒载量持续下降至不可检测的水平,已超过3年检测不到病毒残留,达到了“功能性治愈”。虽然该实验的16只猕猴中只有1只达到了这种情况,但作为一次概念验证性实验,依然说明了使用腺相关病毒载体递送抗体可以在体内长效抑制HIV病毒。


另外,在该项实验中,3BNC117和10-1074的浓度在猕猴中相对较高,导致抗性病毒存在。因此,Desrosiers教授也指出,应该更好地理解抗药物抗体(ADA),以促进研究人员在人类物种中应用新方法。



艾滋病的细胞/基因疗法策略




2006年,美国HIV患者Timothy Ray Brown在德国柏林被确诊急性骨髓性白血病。他的主治医生经历多次实验后,成功找到一位对HIV病毒有抗性骨髓捐赠者(CCR5蛋白质基因突变导致HIV病毒无法入侵细胞)为其匹配。接受CCR5基因突变的骨髓移植后,Brown在治愈白血病的同时也治愈了HIV,震惊了世界。他是第一例成功治愈艾滋病的患者,至今已治愈超过十年时间,也因此被称为“柏林病人”。 



艾滋病领域重大突破,基于AAV递送的广谱中和抗体首次表现安全且持久的功效



2019年这一治疗方案被成功复制,该成果于2019年3月初发表在Nature杂志上。这位被诊断患有霍奇金淋巴瘤和HIV-1感染的伦敦男子,在2016年同样接受了CCR5突变的造血干细胞移植,16个月后停止了服用抗逆转录病毒治疗,HIV-1缓解已达18个月,在近三年后接受的广泛测试无法检测出其体内含有导致艾滋病的HIV病毒。这项研究来自伦敦大学学院、伦敦帝国理工学院、剑桥大学以及牛津大学的科研人员的通力合作,伦敦大学学院的病毒学家Ravindra Gupta还在当时的CROI会议上汇报了这位“伦敦病人”的成果。


“伦敦病人”的报道也是引起了世界的广泛关注,被称为全球第二例被“治愈”的艾滋病患者。但Ravindra Gupta也表示,现在说他的艾滋病已被治愈,还是太早了。从目前来看,病情只是得到了有效的控制。团队更倾向于使用长期缓解的说法。


艾滋病领域重大突破,基于AAV递送的广谱中和抗体首次表现安全且持久的功效


中国科学家邓宏魁及其团队也是20世纪90年代发现CCR5在HIV中重要性的团队之一,然而该基因突变很少见,实际上在中国不存在这样的突变,于是他们决定尝试编辑该基因。邓宏魁教授表示:“我们希望能模仿柏林病人。”




2019年9月12日,邓宏魁团队在NEJM(新英格兰医学杂志)在线发表的《CRISPR编辑干细胞治疗一例HIV感染合并急性淋巴细胞白血病患者》中报告了CRISPR-Cas9基因编辑在人类中的应用。该临床试验利用CRISPR基因编辑技术,在供体的成体造血干细胞上进行CCR5基因编辑,实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建。然后对一个患艾滋病和急性淋巴细胞白血病的27岁男性进行治疗。治疗后病人的急性淋巴白血病达到形态上的完全缓解,病人的T细胞呈现一定程度上对HIV病毒的抵抗能力,且未发现脱靶效应和副作用。


这项基因编辑是在成体造血干细胞上进行的,因此并不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。该工作初步证明了基因编辑的成体造血干细胞移植的可行性和在人体内的可行性和安全性将会促进和推动基因编辑技术在临床应用领域的发展。




艾滋病领域重大突破,基于AAV递送的广谱中和抗体首次表现安全且持久的功效




2019年7月2日,美国坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院和内布拉斯加大学医学中心(UNMC)的研究人员发表在Nature Communications上的一项研究,有史以来第一次从活体动物基因组中消除了具有复制能力的HIV-1 DNA(负责艾滋病的病毒)

研究人员共同开发了一种名为长效缓释(LASER)技术的治疗策略:LASER ART以病毒避难所为目标,可以在较长时间内维持低水平的HIV病毒复制,从而降低ART的使用频率。这种经过修饰的药物被包装成纳米晶体,这使得它们能够进入HIV病毒容易潜伏的地方,这种晶体结构释放药物的速度更慢,使它们能够在休眠病毒开始出现并复制时继续杀死它们,持续数月。

研究中先后使用这种新型抗逆转录病毒疗法(ART)LASER ART)和CRISPR-Cas9基因编辑方法,使得HIV感染的小鼠能够在免于使用ART的同时不会再次感染。在治疗期结束时,检查小鼠的病毒载量,大约三分之一的HIV感染小鼠完全消除了HIV DNA。这标志着在开发人类HIV感染潜在治愈方法的路上,迈出了关键的一步。



结语




艾滋病毒(HIV)感染是一种全球性流行病,影响了近3700万人。大约三分之一的新感染发生在15-24岁的人群中。仅在美国,每年就有大约3.8万例新感染。强力的抗HIV药物(如ART)如果使用得当,虽然可以很好地控制病毒,使其保持在血液中检测不到的低水平,从而大大降低了在性活动或输血期间传播病毒的机会。但ART疗法不能治愈艾滋病毒,需要终生使用。



这类以病毒为载体的抗体基因递送策略和基于基因编辑的策略为这一致死性传染疾病提供了治愈的希望。我们更多的试验研究能顺利完成临床甚至是商业转化,让世界上出现更多的“柏林病人”/“伦敦病人”。



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