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光明已至,眼科疾病基因治疗迎来黄金发展期

发布日期: 2020-04-07

2017年12月,FDA批准首个眼科疾病基因治疗药物LUXTURNA上市,用于治疗一种由RPE65基因引起的遗传性视网膜疾病 (Inherited retinal disease,IRD)。IRD是一种难治性眼科罕见病,是当前威胁儿童和青少年最主要的致盲性眼病,目前尚无有效的治疗方法。近年来,随着基因治疗方法的快速发展,为攻克罕见眼科疾病带来了希望。眼球独特的解剖特征让IRD成为基因治疗理想的适应症,各大基因治疗公司竞相进入该领域,目前至少有25项针对眼科的基因疗法处于临床阶段。











   遗传性视网膜疾病(IRDs)   


遗传性视网膜疾病(IRDs)是由基因缺陷引起的相关蛋白失活导致的一种罕见眼科疾病,表现为视网膜功能丧失或进行性退化的。目前已鉴定出与IRD有关的致病基因超过270个,例如由单基因突变造成的IRDs有: 

◆ 视网膜色素变性(RP)

◆ 无脉络膜症(choroideremia)

◆ Leber遗传性视神经病变(LHON)

◆ Leber先天性黑朦(LCA)等。


         IRDs的基因治疗         
    基因治疗是指将外源正确基因导入体内,并实现表达,以补缺陷基因的功能。目前,用于IRDs的基因治疗药物开发的方法主要有基因替代技术基因编辑技术


基因替代技术:
基因替代技术是指通过病毒载体将外源正常基因导入靶细胞,替代缺陷基因行使功能,从而达到修复缺陷基因,治疗疾病的目的。腺相关病毒(AAV)是现阶段IRDs基因治疗的首选病毒载体,应用AAV的优势首先在于它有良好的安全性,外源基因不会插入基因组,有更低的免疫源性,加之血眼屏障的存在,有效避免了临床副作用的发生;其次自然界存在着不同血清型的AAV,不同血清型的AAV组织细胞亲和性不同,可以根据感染靶细胞选择合适血清型的AAV,目前用在眼睛的有AAV2型、AAV5型、AAV8型;再者AAV载体携带基因可以在体内长期存在,稳定表达,一次药物注射,能产生持久效应。


基因修饰技术
基因编辑技术同样是利用病毒载体将基因编辑工具递送到靶细胞,基因编辑工具靶向特异性基因,对其进行敲除、校正或插入正常基因,近几年大火的CRISPR/Cas的基因编辑技术便是其中的代表。利用基因编辑技术可以实现对显性遗传病的基因治疗。

眼科疾病是基因治疗药物研发最活跃的领域之一,IRDs成为基因治疗药物开发理想的病症,其原因在于:
a) IRDs多为单基因功能缺失突变,并且突变已得到鉴别,发病机理清楚,针对性的基因药物开发相对简单明确;
b) 视网膜相对较小,药物需求剂量较低,如使用AAV进行基因递送,眼部给药病毒一般在10^11量级,当前GMP病毒的产能完全可以满足;
c) 血眼屏障(BRB)的存在使眼球成为免疫豁免区域,注射药物后可避免可能的副作用;
d) 采用单眼注射,一对眼球可互为对照,为临床研究提供了方便;
e) 玻璃体及视网膜下腔注射技术的成熟,可实现药物与靶细胞的直接接触,大大提高了病毒载体进入靶细胞的效率。



    国外代表性的临床研究    


Spark Therapeutics:
Spark Therapeutics 成立于2013年,公司专注于AAV基因治疗。2017年12月,FDA批准Spark Therapeutics开发的基因治疗药物“Luxturna”上市,用于治疗双等位基因RPE65 突变导致的Leber先天性黑蒙2型(LCA2),及由RPE65基因突变导致的遗传性视网膜疾病。


Luxturna


疾病介绍:先天性黑蒙(LCA)是一种基因功能缺失导致的严重的致盲性遗传性视网膜疾病,其中LCAⅡ型是由PRE65基因纯合子突变,致使RPE65蛋白酶活性丧失,造成光感受细胞对光不反应,视锥细胞和视杆细胞变性,最终导致视力严重受损,在Luxturna之前无有效治疗方案。


治疗机制:Luxturna通过病毒载体将正确的RPE65基因导入视网膜色素上皮细胞(RPE)中,表达正确的RPE65蛋白,从而恢复视觉。


血清型:重组腺相关病毒血清型2 (AAV2)


临床试验:LUXTURNA对每只眼的推荐剂量为1.5x10^11载体基因组(vg),通过视网膜下注射,在三期试验中,招募31位受试者,2位中途退出,29位接受治疗的患者中有27位(93%)的视力得到显著改善,21位(72%)被试者在治疗后一年,仍能通过视力测试。


Nightstar Therapeutics:
Nightstar  Therapeutics 是一家从事IRDs基因治疗药物开发的企业,2019年百健以8.77亿美元收购Nightstar。目前公司的两款主要产品一是针对无脉络膜症的NSR-REP1,正处于3期临床阶段;二是针对色素性视网膜炎(XLRP)的NSR-RPGR,正处于1/2期临床试验阶段。


NSR-REP1

疾病介绍:无脉络膜症(CHM)是一种隐性遗传致盲视网膜疾病,由CHM基因突变导致,该基因功能突变导致RPE-1蛋白功能丧失,引起脉络膜视网膜渐进性萎缩,导致视力逐渐丧失。


治疗机制:NSR-REP1是利用基因替代技术开发的基因治疗药物,利用AAV2载体将正确的CHM基因编递送到眼中,表达功能性REP1以达到治疗目的。


血清型:重组腺相关病毒血清型2 (AAV2)


临床试验:1/2期临床试验结果显示,入组的32名患者中,超过90%的患者在1年的随访期里保持视力的改善。三期临床计划,56位患者在单眼(1.0×10^11个基因组颗粒或gp)中接受高剂量NSR-REP1;28名患者单眼接受低剂量NSR-REP1(1.0×10^10gp)。



NSR-RPGR

疾病介绍:X-连锁性视网膜色素变性(XLRP),这是一种以RPGR基因突变为特征的遗传性X连锁隐性视网膜疾病,表现为蛋白质转运缺乏和光感受细胞丧失。


治疗机制:NSR-RPGR利用优化的AAV8为载体,设计通过视网膜下腔注射将RPGR基因输入患者眼球,在视网膜中表达RPGR,以恢复或维持患者的视力。


血清型:重组腺相关病毒血清型8 (AAV8)


临床试验:临床数据显示,高剂量组中,大约一半的患者接受NSR-RPGR注射后获得了视力改善,耐受性良好,未有治疗相关的严重不良事件报道。

Editas Medicine:
Editas Medicine公司是由CRISPR发明人张峰创建的一家基因组编辑公司,2017年3月,公司同艾尔建达成战略联盟和选择协议,根据协议艾尔建负责选择产品的开发和商业化,其中包括AGN-151587 (EDIT-101),用于治疗CEP290基因突变导致的Leber先天性黑蒙10型(LCA10)。


EDIT-101

疾病介绍:Leber先天性黑蒙10型(LCA10)是由CEP290基因的功能丧失突变引起的单基因遗传病,最常见的LCA10突变位点是IVS26,其突变导致转录提前终止。


血清型:重组腺相关病毒血清型5 (AAV5)


治疗机制:CEP290基因序列长达7.5kb,远远超出AAV载体的装载能力,Editas Medicine利用基因编辑技术,将包含CRISPR/Cas9及CEP290基因特异性的双sgRNA编辑系统装载到AAV5病毒载体上,通过视网膜下腔注射将基因编辑系统递送到感光细胞中,在sgRNA的指导直接敲除突变位点,恢复基因的正常表达,从而达到治疗的目的。


临床试验:近日,Editas Medicine和艾尔建宣布其AGN-151587 (EDIT-101)的I/II期临床试验Brilliance完成了首例患者给药,这是基因编辑疗法首次应用于眼病治疗。Brilliance将招募18名Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者,验证CRISPR基因编辑疗法的安全性,耐受性和疗效。

    国内代表性的临床研究    


中因科技:
北京中因科技有限公司于2016年创办,是国内率先进行眼科基因治疗药物研发的企业,公司同时具有基因替代治疗和基因编辑治疗两个平台,针对每个疾病开发产品时,分别开发基因替代治疗和基因编辑治疗药物。面对不同的患者采用互补的开发策略,可以实现互补的治疗方案。
中因选择视网膜色素变性(RP)作为产品开发的切入点,主要关注中国人群中突变率较高的两个基因突变——RPGR(RPGR基因突变导致X-连锁性视网膜色素变性)和CYP4V2(CYP4V2基因突变导致结晶样视网膜变性)。公司的基因替代治疗产品正在进行小样本的临床研究,预计1年内可以向CDE提交IND申报。


纽福斯
武汉纽福斯生物科技有限公司成立于2016年,创始人李斌教授来自华中科技大学同济医院。在产品开发上,公司选择Leber遗传性视神经病变(LHON)作为切入点。据报道,纽福斯针对LHON的首款产品正处于临床前期研发阶段,公司以AAV2作为基因治疗载体,开发的AAV2-ND4进行了大量的临床研究,超过半数的患者视功能显著提高,未见出现显著并发症的报道。

        面临的挑战         


AAV的局限性:
AAV病毒载体的安全性和有效性得到了广泛的验证,尤其是通过AAV携带较小的基因注射到视网膜下腔,在单基因突变的隐性遗传眼病的基因治疗上获得了巨大的成功,但是目前超过50%的IRDs致病基因不能通过AAV病毒载体来递送:
(1) AAV的单链基因组DNA长度为4.7KB,载体装载量有限,片段长度较大的基因不能通过成熟的AAV来递送;
(2) 面对发病原因更为复杂的功能获得性显性遗传眼病,仅通过导入正确的基因不能解决问题所在;

研究者们一直不懈的尝试着各种解决方案,虽在临床上还未实现突破,但值得期待,例如英国慢病毒载体制造商Oxford正在开发将慢病毒载体用于IRDs的治疗,解决AAV载体装载能力有限问题;Editas公司的眼科体内基因编辑临床试验完成首例人体注射,基因编辑技术可以实现对致病基因的敲出、校正或插入正常基因,为显性遗传眼病提供了基因治疗解决方案;此外,大的基因片段,利用AAV载体,也可以仅仅包装功能片段部分来发挥作用,也可以分成两段分别包装,在体内重新连接成完整的基因片段。


制造问题:
基因治疗在过往受到了许多的质疑,原因之一就是无法生产出符合临床应用标准的基因药物,暴露出的质量问题限制了疗效的发挥、增加了安全性风险。尤其是病毒载体的制备,其过程复杂、成本高昂、对环境设备要严格、需要很高的专业知识和技能,符合良好质量生产规范的病毒载体制备已成为基因治疗发展的限速环节。

临床级病毒的生产需要在一个成熟的经过验证的体系下进行,应能够为上市申报提供良好的合规性证明;作为研究成果的商业转化,还需要着重考虑成本效应,病毒载体的制造过程占据了基因药物生产的主要成本,良好的经济性才能保证药物的可及性。宜明(北京)细胞生物科技有限公司作为专业的病毒制造商,是国内较早开展病毒制备CDMO服务的企业,成熟的病毒载体制备平台完美解决了基因药物生产的的合规性和经济性的要求,以满足基因治疗公司临床用样品及商业化生产的需求。





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